W roli głównego bohatera ponownie wystąpi weteran serii Wolfenstein, BJ Blazkowicz. W The New Colossus staje on na czele ruchu oporu przeciwko nazistom, którzy przejęli władzę nad Stanami Zjednoczonymi. Po wydarzeniach przedstawionych w The New Order BJ wciąż wylizuje się z odniesionych ciężkich ran. Zgodnie jednak z dewizą, że co nas nie zabije to nas wzmocni, wraca jeszcze silniejszy niż kiedykolwiek.

Akcja Wolfenstein: The New Colossus toczy się w 1961 roku. BJ Blazkowicz przedostaje się z postnuklearnego Manhattanu do małego miasteczka Roswell a następnie do Nowego Orleanu, gdzie wraz z dowodzonym przez siebie ruchem oporu próbuje obalić nazistowskiego agresora. Do swojej dyspozycji będzie miał nowoczesny arsenał z wyjątkowo wymyślnie ponazywanymi rodzajami broni. Bethesda wspomina o dezintegratorze Laserkraftwerk czy wyrzutni granatów gazowych Dieselkraftwerk. Nie bez kozery BJ ma we wrogim obozie ksywę Terror-Billy.

Satysfkacjonującym narzędziem służącym do rozprawienia się z wrogiem ma być ponadto toporek. Nie sposób nie wspomnieć również o maszynowym monstrum, które potrafi ziać ogniem. Konstrukcja pojawia się w kilku miejscach poniższego zwiastuna i sieje niesamowite spustoszenie. Wolfenstein II: The New Colossus pozwoli graczom operować dwoma mniejszymi rodzajami broni jednocześnie, a dodatkowo użytkownicy będą mogli wprowadzać ulepszenia.